Главное санитарно-эпидемиологическое управление

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
ПО УСТАНОВЛЕНИЮ ОРИЕНТИРОВОЧНЫХ
БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ ВОЗДЕЙСТВИЯ ВРЕДНЫХ
ВЕЩЕСТВ В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ

Москва - 1985

НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР, ВНИИГИНТОКС, Ленинградский НИИ гигиены труда и профзаболеваний, Киевский НИИ гигиены труда и профзаболеваний, Новосибирский НИИ гигиены, ВНИИпоБИХС, 1-ый Московский медицинский институт, Уфимский НИИ гигиены и профзаболеваний, Казанский медицинский институт, ВНИИбиотехника, ВНИИ дезинфекции и стерилизации.

Составители: Саноцкий И.В., Уланова И.П., Сидоров К.К., Иванов Н.Г., Халепо А.И., Авилова Г.Г., Каган Ю.С., Сасинович Л.М., Михеев М.И., Трахтенберг И.М., Сперанский С.В., Ротенберг Ю.C., Новиков С.М., Максимов Г.Г., Ковязин В.Г., Зельцер П.Л., Заева Г.Н.

1. Общие положения

Настоящие Методические указания предназначены для определения величин ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

Методические указания предназначены для НИИ гигиенического профиля, медицинских институтов, токсикологических лабораторий различных министерств и ведомств.

ОБУВ - временный ориентировочный гигиенический норматив, утверждаемым Министерством здравоохранения СССР на 2 года на основании рекомендаций секции «Промышленной токсикологии» Проблемной комиссии «Научные основы гигиены труда и профпатологии».

При необходимости продления срока действия ОБУВ либо перевода ОБУВ в ПДК секция пересматривает величину ОБУВ и направляет материалы на переутверждение в Министерство здравоохранения СССР.

С момента утверждения величины ПДК ранее установленный ОБУВ данного вещества утрачивает силу.

ОБУВ устанавливаются на период предшествующий проектированию производства (для условий опытных и полузаводских установок) путем расчета:

- по параметрам токсикометрии веществ, устанавливаемым в соответствии с «Методическими указаниями к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (утв. Минздравом СССР, № 2163-80 от 04.04.80);

- с помощью интерполяций и экстраполяций в рядах соединений, близких по химической структуре, физическим и химическим свойствам и характеру биологического действия.

Одновременно с устанавливаемой ОБУВ должны разрабатываться методы их контроля в воздухе рабочей зоны в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.005-76 «ССБТ. Воздух рабочей зоны. Общие санитарно-гигиенические требования».

Выбор способа установления ОБУВ производится в зависимости от степени изученности вещества и принадлежности к химической группе.

Для обоснования ОБУВ основной группы веществ необходимы сведения о величинах ,  (в случае возможности установления), , кумулятивной активности (установленной по методу Кагана Ю.С. и Станкевича В.В. или по методу Лима и соавторов), характера действия при попадании на кожу и слизистые оболочки глаз, способности проникать через неповрежденные кожные покровы.

Если вещество относится:

- к гомологическому ряду, представители которого имеют утвержденную в законодательном порядке величину ПДК для воздуха рабочей зоны;

- изученному классу химических соединений с известным механизмом действия;

- имеют установленные в законодательном порядке санитарные нормативы в атмосфере населенных мест или в воде водоемов санитарно-бытового водопользования по токсикологическому признаку вредности.

Возможно обоснование ОБУВ при определении не всех указанных выше параметров токсикометрии (группы веществ, относящихся к изученным в токсикологическом плане классам химических соединений).

ОБУВ не устанавливаются:

- для веществ, опасных в плане развития отдаленных и необратимых эффектов,

- для веществ, подлежащих широкому внедрению^* в практику.

____________

^* под «широким внедрением» понимается наличие контакта с контингентами работавших, количество которых составляет не менее 80 человек (Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны», утв. (Минздравом СССР, № 2163-80).

Для установления значения ОБУВ, рекомендуется проводить расчеты по нескольким уравнениям.

Для вычисления среднего значения ОБУВ, ее величина представляется в виде среднего геометрического логарифма ОБУВ, рассчитанных по отдельным уравнениям. Одновременно целесообразно провести расчеты ОБУВ, для ранее нормированных соединений, что позволяет подтвердить обоснованность прогнозов. В случае значительных расхождений величин ОБУВ, рассчитанных по отдельным уравнениям иди «выпадении» полученной величины из ряда нормированных соединений исследуемого гомологического ряда, целесообразно привлечение дополнительных расчетов, основанных на определении порогов с помощью метода фракционного голодания или использования митохондриальной тест-системы. При выборе окончательного значения ОБУВ, следует учитывать все имеющиеся сведения о токсических свойствах изучаемого вещества (прогнозируемые величины, аналогия с ранее нормированными соединениями, особенности токсического действия).

Величины ОБУВ , , ,  в уравнениях выражены в мг/м³,  - мг/кг.

При использовании других параметров токсикометрии, лимитирующих показателей, вида подопытных животных, путей введения веществ и т.д. дополнительная информация приведена рядом с рекомендуемыми уравнениями, либо указана непосредственно в самих уравнениях.

2. Определение ОБУВ основной группы веществ.

После проведения токсикологических исследований и установления , ,  и других параметров токсикометрии расчет величины, ОБУВ, проводят по приведенным ниже уравнениям.

2.1. Для органических веществ, присутствующих в воздухе в виде паров, определение проводят по уравнениям (1 - 3)

                                                (1)

                                             (2)

                        (3)

2.2. Для органических веществ,  которых установлен по поведенческим реакциям (исследования проводят в соответствии с «Методическими указаниями по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования» (утв. Минздравом СССР № 2186-80), расчет величин ОБУВ проводят по уравнениям (4 - 5)

                                                (4)

                                                                    (5)

2.3. Для гепатотоксичных веществ,  которых установлено по комплексу показателей (бромсульфалеиновая проба, проба на синтез гиппуровой кислоты, липидный обмен в печени, органолерические ферменты, состояние мембран гепатонитов) вычисление ОБУВ проводят по уравнению:

                                               (6)

2.4. Для веществ, обладающих неизбирательным раздражающим действием (Z £ 1), расчет ОБУВ возможен по уравнениям:

                                                                    (7)

                                                                  (8)

Определение  для белых крыс и человека проводят в соответствии с методическими указаниями «К постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованных ПДК избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны» (утв. Минздравом СССР, № 2196-80).

2.5. Для органических веществ, присутствующих в воздухе в виде аэрозолей или их смеси с парами

                                                                (9)

где f - по классификации кумулятивного действия Л.И. Медведя и соавт. для сверхкумулятивных веществ составляет 1,194, для высококумулятивных - 0,811, для среднекумулятивных - 0,786.

                                                              (10)

где f - для веществ 1-й группы составляет - 1,48, для веществ 2-й группы - 0,753, для веществ 3-й группы - 0,683.

                                        (11)

где f для сверхкумулятивных веществ составляет - 1,076, для высококумулятивных - 0,786, для среднекумулятивных - 0,672.

Поправки на выраженность кумулятивного действия целесообразно использовать в тех случаях, когда есть основание полагать, что величина коэффициента кумуляции оказывает влияние на значения ОБУВ (аналогия с ранее нормированными структурно близкими соединениями).

2.6. Расчет величины ОБУВ химических органических веществ различной структуры возможен с помощью сплайн-модели множественной нелинейной зависимости величины OБУВ от совокупности показателей (параметры токсикометрии, физико-химические показатели):

 кг/л,  и  г/кг;  мг/м³,  Г.Н. Заевой (в тысячах),  °С,  °С М - молекулярная масса, a г/см³, m - дипольный момент, E - диэлектрическая проницаемость,  - коэффициент преломления, h - коэффициент поверхностного натяжения, н - мольная энтальпия. Графическое изображение представлено на рис. 1. (12)

Расчеты могут производиться с неполным набором любого сочетания заложенных в модель показателей (полнота информации не менее), но при обязательном наличии данных о  или  и .

 - сплайны-графики зависимости величины ОБУВ от различных параметров веществ,

 - весомость соответствующих параметров веществ в долях от единицы.

Пример расчета величины ОБУВ бензола с помощью сплайнов.

На горизонтальных осях сплайнов откладывают параметры веществ.

Из полученных точек восстанавливают перпендикуляры и определяют значения нелинейных коэффициентов F на остальных осях. Найденные коэффициенты F и их весомости В (указаны под каждой сплайн-моделью) подставляют в расчетную формулу:

                (12)

Величина ПДК бензола, утвержденная в законодательном порядке 5 мг/м³. Расчет был проведен по 6 параметрам из 11 предусмотренных в модели (полнота информации 54,5 %).

2.7. Для органических веществ, обладающих общетоксическим действием, ОБУВ, рассчитывают по уравнению

                                                                         (13)

а) расчет  проводится по уравнениям

                                            (14)

                                                       (15)

При одновременном наличии смертельных и пороговых концентраций для мышей и крыс в качестве исходных следует брать величины для наиболее чувствительного вида животных.

Уравнения отражают общую зависимость между  и параметрами острой токсичности.

Для отдельных групп соединений рекомендуется проводить расчет, используя следующие уравнения (16 - 21)

фосфорорганические вещества

                                                                     (16)

альдегиды и кетоны

                                                                         (17)

                                                                         (18)

Производные акриловой и метакриловой кислот

                                                                       (19)

                                                                      (20)

нитриды и цианиды, отщепляющую группу CN

                                                                      (21)

б) Обоснование коэффициента запаса. Коэффициент запаса слагается из данных о потенциальной и реальной опасности веществ. Для характеристики потенциальной опасности использована величина КВИО, т.е. отношений максимально достижимой концентраций паров вещества в воздухе при 20 °С к его  либо к . Биологическая активность веществ на разных уровнях воздействия оценена по величинам ,  и  (по расчету). Кумулятивная активность вещества оценена по величинам зон хронического и биологического действия. Межвидовые различия в чувствительности подопытных животных (не менее 4-х видов грызунов - мышей, морских свинок, крыс, кроликов) оценены по величине КВР - отношению  для наиболее устойчивого вида животных к  для наиболее чувствительного при одном и том же пути введения в организм. Предусмотрено 2 варианта обоснования коэффициента запаса в зависимости от результатов эксперимента. При 1-ом варианте расчет коэффициента запаса проводится исходя из значений , , , , КВР. Исходные данные приведены в таблице 1.

Согласно 2-му варианту расчет коэффициента запаса проводится в случае недостижимости в стандартных условиях эксперимента величин . В этом случае коэффициент запаса обосновывается исходя из значений , , , , КВР (таблица 2). Для расчета коэффициента следует в каждом из 5 разделов, обозначенных римскими цифрами, таблиц 1 или 2 (в зависимости от результатов эксперимента) найти графу, относящуюся к данным опыта и соответствующий им балл. Найденные таким образом баллы необходимо сложить, полученной сумме в таблице 3 соответствует определенное значение коэффициента запаса.

Таблица № 1

Расчет коэффициента запаса по 1-ому варианту

Таблица 2

Расчет коэффициента запаса по 2-ому варианту

Таблица 3

Величины коэффициента запаса в зависимости от суммы баллов

Расчетная величина  может быть апробирована в краткосрочном (30 дней) эксперименте, программа которого предусматривает проведение исследований на 8 группах белых крыс (всего не менее 68 животных). Исследование влияния вещества на организм проводят на 13 - 15 день, на 20 - 25 день и 28 - 30 день воздействия. Применяются следующие методы исследования:

а) суммационно-пороговый показатель с функциональной пробой - анодизацией головного мозга - для исследования функционального состояния центральной нервной системы; исследование поведенческих реакций.

б) изучение сорбционных свойств тканей основных органов и желез методом витального окрашивания.

Пороговый эффект характеризуется напряжением защитных механизмов при формировании начальных фаз интоксикации. Нa это указывает: 1) выявление наличия торможения в центральной нервной системе, появляющееся только при применении пробы - анодизации головного мозга, торможение поведенческих реакций; 2) обнаружение скрытого выраженного снижения, а затем и увеличения сорбционной способности тканей ряда желез внутренней секреции (гипофиза, щитовидной железы, надпочечников), а также отдельных внутренних органов. (С.М. Павленко, В.А. Гусева).

2.8. ОБУВ неорганических газов и паров рассчитывают по уравнениям (22 - 23)

 или в упрощенном виде                (22)

                                                                         (23)

2.9. ОБУВ для аэрозолей окислов и других малорастворимых соединений металлов рассчитывают по уравнению для растворимых соединений металлов - по уравнению (24 - 27)

                                    (24)

                                              (25)

где:  - смертельная доза для 50 % мышей при внутрибрюшинном введении и последующим наблюдением в течение недели, выраженная в миллиатомах на килограмм массы тела (мА/кг);

N - число атомов металла в молекуле вещества

Расчет ОБУВ растворимых солей металлов по :

                                                (26)

Расчет, ОБУВ растворимых соединений металлов по  и  при совместном их использовании:

                                   (27)

2.10. Расчет ОБУВ с помощью митохондриальной тест-системы.

Метод основан на изучении влияния веществ на процессы дыхания в изолированных митохондриях печени крыс.

Расчет ОБУВ проводится на основе использования величины  - концентрации, угнетающей дыхание изолированных митохондрий на 50 %.

Величина  может быть получена из литературы, либо в соответствии с «Методическими рекомендациями по экспрессному определению параметров токсикометрии новых химических агентов на изолированных митохондриях» (утв. Минздравом РСФСР 04.05.77).

2.10.1. Расчет величины  при введении в желудок.

Расчет величины  осуществляется по уравнению

                                                        (28)

Средняя ошибка расчетной величины  составляет 1,72 - 6 раза, или 1,57 ± 0,2 раза по абсолютной величине.

Пример расчета: экспериментально найденная величина  натриевой соли 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) составляет 5 · 10^-3М;   Подставляя полученную величину в уравнение (28) имеем:

  

Исходя из молекулярной массы, 2,4-Д, равной 243, находим расчетную  в весовых единицах, равную 660 мг/кг (крысы).

2.10.2. Расчет величины  (однократная 2-х часовая ингаляционная затравка). Расчет осуществляется по уравнению

                                                                (29)

Средняя ошибка расчетной величины  составляет 2,92 ± 0,48.

Пример расчета: экспериментально найденная величина  для SO₂ (в виде натриевой соли Na₂SO₃) составляет 2,4 · 10^-2M. Отсюда  а

Подставляя эту величину в уравнение (29) найдем

Если  то , а  Исходя из молекулярного веса SO₂, равного 64, переводим  в принятую в токсикологии высокую величину, которая составляет 4,8 мг/л. Согласно литературным данным, величина  для SO₂ варьирует от 2,6 до 6 мг/л.

2.10.3. Расчет порога однократного действия при 4-х часовой ингаляции () осуществляется по уравнению (30)

                                               (30)

средняя погрешность расчета составляет 3,13 ± 1,13

Примечание. В связи с тем, что экспериментально определяемые величины  сильно варьируют в зависимости от использования методов и критериев определения порога, к расчетам этого токсикометрического параметра следует относиться с известной осторожностью.

2.10.4. Расчет величины, ОБУВ для воздуха рабочей зоны, проводится согласно уравнению (31).

                                       (31)

Средняя погрешность расчета составляет 6,5 ± 1,90.

Пример расчета величины ОБУВ.

 для п-хлортолуола (п-ХТ) равна 0,126М

    или, с учетом молекулярного веса п-ХТ (126,6) 1,86 · 10^-7×126,6 = 2,36 · 10^-6 г/л. В принятой для гигиенического нормирования системе единиц (мг/м³) получаем: 2,36 · 10^-5 · 10⁶ = 23,6 мг/м³. Утвержденная в законодательном порядке величина ПДК п-ХТ для воздуха рабочей зоны равна 10 мг/м³ (с учетом действия вещества на репродуктивную функцию).

2.11. Обоснование, ОБУВ веществ на основе порога неспецифической реакции организма методом фракционного голодания.

Для расчета величины, ОБУВ необходимо нахождение следующих параметров токсикометрии:  исследуемого вещества при однократном внутрибрюшинном введении ( в/бр.)  (мг/л), порога по методу фракционного голодания () в двухкратных шагах от  в/бр.

Соотношение между выражением доз в шагах и в дозах от  подчиняется формуле 2^-N, где N - порядковый номер шага; так, дозе 2 шага соответствует 1/4 от  (2^-2), дозе 10 шагов - 1/1024  (2^-10) - и т.д. При определении величин , а также порогов по иным показателям, испытываются дозы, составляющие целое число двухкратных шагов от . Вещества растворяются в воде (в случаях плохой растворимости - с помощью эмульгатора ОП-7 или любого другого, нетоксичность которого доказана). При этом варьирует лишь концентрация вещества в растворе, но не количество раствора: оно всегда составляет 0,01 мл на 1 г массы тела мыши.

Исследование действия веществ методом фракционного голодания осуществляется следующим образом.

Не менее, чем за неделю до опыта, мыши-самцы двух - пятимесячного возраста расселяются по 60 - 65 особей в каждую ванночку (клетку). В день опыта (утром) из них формируется 5 экспериментальных групп, выравненных по средней массе тела, животные маркируются групповыми метками (внутри каждой метки одинаковые) и затравливаются внутрибрюшинно (2, 3 и 4-ая группы, 1 и 5-я группы - контрольная). После этого они на 6 часов лишаются воды и пищи (первое голодание), затем кормятся в течение 3-х часов и снова лишаются пищи на 14 часов (второе голодание). В ходе голоданий-насыщений мыши периодически взвешиваются. Режим взвешивания: перед первым голоданием; после первого голодания; через 1, 2 и 3 часа после начала первого насыщения; после второго голодания; через 1, 2, 4 и 6 часов после начала второго насыщения (всего 10 взвешиваний). Взвешивание мышей - групповые, по 10 животных вместе, с точностью до 0,5 г. Перед каждым взвешиванием мыши сортируются в соответствии с их групповой принадлежностью, после взвешивания снова объединяются. По итогам эксперимента определяется интегральный динамический показатель (ИДП): сумма модулей отличия в прибавке массы тела сравниваемых групп по всем интервалам между взвешиваниями в единицах, соответствующая 0,25 г. Сравниваются две контрольные группы между собой и каждая подопытная - со средним результатом для двух контрольных. Серии, в которых ИДП при сравнении двух контролей между собой оказывается больше 40, исключаются из рассмотрения (выбраковываются). Для прочих серий показателем наличия токсического эффекта считается ИДП > 40, что соответствует вероятности случайного результата менее 0,001 (по данным «холостых» серий). На основании испытания нескольких доз исследуемого вещества определяется минимальная доза, вызывающая токсический эффект (). Правила определения :

а) Первоначально испытываются четные шаги от . Если при этом минимальная эффективная доза оказывается от 4 до 10 шагов исключительно, то порог уточняется до двухкратного шага. Во всех остальных случаях достаточно определение порога с точностью до четырехкратного шага.

б) Порог считается найденным, когда две большие дозы эффективны, т.е. дают превышение граничной величины ИДП, а три меньшие - неэффективны.

в) В случае получения данных, противоречащих постулату о прямой зависимости наличия или отсутствия эффекта от дозы, варианты воздействия, давшие парадоксальные результаты, проверяются дважды. Таким образом, по каждому из таких вариантов накапливаются три результата. Доза оценивается как эффективная, если в двух случаях из трех получено превышение граничной величины ИДП, и как неэффективная - если в двух случаях из трех граничная величина не достигается.

г) Доза больше 4 шагов от  можно не испытывать. Если эта доза окажется минимальной эффективной или неэффективной, порог квалифицируется как «менее 5 шагов».

После нахождения  (в двухкратных шагах от  в/бр.) необходимо по табл. 4 определить значение Д - дистанции от  до ОБУВ (тоже в двухкратных шагах), дальнейший расчет гигиенического норматива производится по формуле:

                                                                                              (32)

Taблица № 4

Пример. Пусть для какого-либо вещества  составляет 3 мг/л (3000 мг/м³), a  (в шагах от ) равен 16. По табл. 4 находим, что данной величине  соответствует дистанция от  до ОБУВ (Д), равная 14 шагам. Тогда ОБУВ будет равен 3000 мг/м³×2^-14 =  (с округлением до сотых).

Экспериментальное определение  может быть заменено расчетом этого параметра по формуле:

.

Для нахождения величины коэффициента К осуществляют следующий опыт. Раствор вещества, соответствующий  в/бр. разводят в 4 раза и с помощью шприца вводят шести мышам внутривенно (в ретроорбитальный венозный синус). Если гибели мышей не наблюдается, или гибнет одна мышь из шести, коэффициент К принимают равным 15. В противном случае (при гибели большего числа мышей), вещество разводят еще в 2 раза (теперь разведение соответствует 1/6 в/бр.) и опыт повторяют (на другие 6-ый мышах). Если после этого гибели не наблюдается, или гибнет менее пяти мышей в 6-ти то принимают величину К, равную 5. Если от второй дозы погибают все животные (или 5 или 6), то принимают величину К, равную 0,8. Дальнейший расчет гигиенического норматива на основании исчисленной величины  не отличается от такового при использовании  экспериментальной.

Ограничением способа является неприменимость его для нормирования соединений, в токсическом эффекте которых лимитирующим фактором является прямое поражение легочной ткани. В случае, когда есть основания подозревать важность кожного пути поступления яда, он должен исследоваться дополнительно традиционными методами. То же относится и к эффекту, объединяемым в группу «специфических» (эмбриотропное, тератогенное, канцерогенное и мутагенное действие ядов).

3. Определение ОБУВ веществ, относящихся к изученным в токсикологическом плане классам или группам химических соединений.

3.1. Для органических соединений, находящихся в воздухе в виде паров либо смеси паров и аэрозолей, рекомендуется следующие уравнения.

^* для этой же группы соединений, находящихся в воздухе в виде аэрозоля, расчет, ОБУВ рекомендуется по уравнениям (61 - 62)

                                                                             (61)

                                                                              (62)

Расчет ОБУВ органических соединений, находящихся в воздухе в виде смеси паров и аэрозоля производят по уравнениям (63 - 69). Расчет ОБУВ проводят исходя из величины  при введении в желудок.

3.2. Для расчета ОБУВ членов гомологических рядов, в которых уже имеются нормированные гомологи, используется зависимость

                                                                                       (70)

где:  - сумма величин биологических активностей химических связей атомов в молекуле нормируемого вещества, значения  для разных гомологических рядов соединений, вычисленные как средние величины из нормированных гомологов ряда, приведены в таблице.

Значение биологической активности химических связей нормированных соединений различных гомологических рядов.

Пример: Расчет ОБУВ валериановой кислоты:

Утвержденная в законодательном порядке ПДК валериановой кислоты составляет 5 мг/м³.

3.3. Для пестицидов рекомендуется проводить расчеты по уравнениям (71 - 91).

Исходными показателями эти уравнения предусматривают  при введении в желудок, , для мышей, крыс (экспозиция соответственно 2 и 4 часа),  при нанесении на кожу и коэффициент кумуляции ().

Для пестицидов всех групп расчет ОБУВ проводят по уравнениям:

                                                         (71)

                         (72)

                                           (73)

     (74)

Расчет ОБУВ для фосфороорганических пестицидов - по уравнениям:

                                                           (75)

                        (76)

                                           (77)

     (78)

Для высокотоксичных и высоколетучих фосфороорганических пестицидов рекомендуются уравнения:

                                                                      (79)

                                                      (80)

                                                                    (81)

                                             (82)

 рассчитывается по уравнению

                                                       (83)

Расчет ОБУВ для хлорорганических пестицидов по уравнению:

                                                            (84)

                         (85)

                                                (86)

           (87)

Для пестицидов - производных карбаминовой, тио- и дитиокарбаминовой кислот - по уравнениям:

                                                           (88)

                      (89)

                                             (90)

   (91)

3.4. Определение ОБУВ продуктов микробиологического синтеза, обладающих сенсибилизирующими свойствами, проводится по уравнению:

                                     (92)

Определение  продуктов микробиологического синтеза проводится в соответствии с «Методическими указаниями к постановке исследований для обоснования ПДК гидролитических ферментных препаратов микробиологического синтеза в воздухе рабочей зоны» (№ 2339-81).

3.5. Определение ОБУВ по токсикологическим характеристикам.

Для ксенобиотиков, продуктами биострансформации которых являются естественные метаболиты организма, за ОБУВ принимается такая концентрация вещества в воздухе при однократном его воздействии, при которой количество метаболита в моче к следующим суткам достигает уровня естественного содержания.

Для расчета указанной величины необходимо определить содержание метаболитов в моче животных на разных уровнях воздействия (не менее 3 уровней), а затем по уравнению регрессии вычислить такую концентрацию вещества в воздухе, при которой содержание метаболитов достигает уровня естественного фона. Расчет возможен и графическим путем: построить прямую, отражающую зависимость содержания метаболитов в моче от концентрации вещества в воздухе, и продолжить ее до пересечения с уровнем естественного фона. Перпендикуляр, опущенный на точки пересечения указанных прямых, будет соответствовать величине ОБУВ (Г.Г. Авилова и соавторы).

3.6. Определение ОБУВ по электронным характеристикам молекул.

Определение ОБУВ производных толуола, содержащих только атомы галогенов в метильной группе и бензольном кольце, проводится по величине, индекса прочности донорно-акцепторной связи при координации молекул этой группы веществ с рецепторами через атомы галогена проводится по уравнениям (93 - 94):

а) для веществ обладающих общетоксическим действием

                                                               (93)

б) для веществ, обладающих раздражающим действием

                                                            (94)

Индекс прочности донорно-акцепторной связи выполняется по формуле:

 - энергия занятых электронами спин-орбиталей

 - энергия акцепторного уровня рецептора. Рецептор не конкретизируется, для  принимается значение - 8 эВ

с, d - коэффициенты разложения молекулярных орбит по атомным орбитам

b - резонансный интеграл для взаимодействия между молекулярной орбиталью рецептора и р = атомной орбиталью галогена.

Суммирование в правой части формулы проводится по занятым орбиталям (i) изучаемой молекулы и по атомным орбиталям (a) галогена.

Расчеты электронного состояния молекул проводятся по методу полного пренебрежения дифференциальным перекрыванием (ППДП/2). Для прогнозирования ОБУВ галоидопроизводных толуола на основании расчетов электронного строения необходимо в биологическом эксперименте предварительно определить, обладает ли вещество раздражающим или общетоксическим действием.

3.7. Определение ОБУВ веществ, для которых установлены ПДК в атмосферном воздухе населённых мест или в воде водоёмов санитарно-бытового водопользования, проводятся по уравнениям:

                                                               (95)

                                                                (96)

                                  (97)

                                                       (98)

Определение ОБУВ органических веществ, обладающих раздражающими свойствами, проводится по уравнениям:

                                                         (99)

                                                                        (100)

С выходом настоящих методических указаний утрачивают силу «Методические указания по применению расчетного метода обоснования ориентировочных безопасных уровней воздействия ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны», утвержденные Минздравом СССР (№ 1599-77 от 02.02.77).

Литература

1. Авилова Г.Г., Малинина Е.М., Мальцева Н.М., Карпухина Е.А. Исследование токсикологических характеристик бензола для оценки степени вредности его действия». Гигиена труда и профзаболевания. 1985 г. № 8, с. 27 - 30.

2. ГОСТ 12.1.007-76 «Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности».

3. Изменение № 1 ГОСТ 12.1.007-76.

Информационный указатель стандартов, 1981, № 12.

4. Заева Г.Н. Установление ПДК профессиональных ядов. В кн.: Методы определения токсичности и опасности химических веществ», М., с. 37 - 46.

5. Иванов Н.Г. «К вопросу об ускоренном гигиеническом нормировании промышленных веществ, обладающих раздражающим действием». Гигиена труда и профессиональные заболевания, 1978, № 6, с. 51 - 52.

6. Иванов Н.Г., Сидоров К.К., Максимов Г.Г. «Научные основы ускоренных методов обоснования санитарных стандартов в СССР». В сб. Принципы и методы установления ПДК вредных веществ. М., 1983, с. 25

7. Каган Ю.С., Сасинович Л.М., Овсеенко Г.И. Дифференцированный подход к установлению расчетных ОБУВ отдельных групп пестицидов. Материалы 2-го Всесоюзного симпозиума «Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности нанесения пестицидов по внешней среде и организме», Киев, 1976, 78.

8. Красовский Г.Н., Пинигин М.А., Тепикина Л.А., Болдакова З.И., Зеова Ю.А, Уланова И.П., Сидоров К.К., Щербаков Б.Д. «Расчетные методы прогнозирования безвредных уровней веществ в различных объемах окружающей среды». В сб. «Гигиенические аспекты охраны окружающей среды». М., 1979, вып. 7, с. 43 - 45.

9. Люблина Е.Н., Михеев М.И., Дворкин Э.А., Сидорин Г.И., Лисман М.Б. «Возможность расчета ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) органических веществ по доступным физико-химическим константам и параметрам острой токсичности». В сб. «Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии». М., 1977, с. 28 - 44.

10. Максимов Г.Г., Хакимов Б.В. «Прогнозирование ОБУВ новых химических веществ в воздухе рабочей зоны по комплексу показателей с помощью многомерных сплайнов». Депонированная рукопись, Д-4953.

11. Новиков С.М. «Изучение связей между параметрами токсичности и ПДК в отдельных группах вредных веществ». Гигиена и санитария, 1982, № 3, с. 80 - 82.

12. Павленко С.М., Юдина Т.В., Гусева В.А. «Методические подходы к оценке скрытых реакций некоторых систем организма при различных путях поступления токсических веществ». Гигиена и санитария. 1975, № 10, с. 55 - 60.

13. Ротенберг Ю.С. «Классификация ксенобиотиков по локализации их действия на ферментные системы митохондрий». Бюлл. экспер. биол. и мед., 1982 г., с. 42.

14. Сидоров К.К. «Система обоснования коэффициента запаса при установлении ПДК летучих веществ в воздухе рабочей зоны. Гигиена труда и профзаболевания, 1980, № 3, с. 17 - 20.

15. Сперанский С.В. «Малая токсикометрия». Гигиена труда и профзаболевания, 1983, № 1, c. 50 - 51. Taм же, 1983, № 5 , с. 63, там же, 1984, № 3, с. 57 - 58.

16. Уланова И.П., Дьячков П.Н., Халепо А.И. «Электронное строение, параметры токсикометрии и гигиенические регламенты для галоидпроизводных толуола». Гигиена труда и профзаболевания, 198, №, с.

Приложение № 1

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ:

 - смертельная концентрация вещества, вызывающая гибель 50 % мышей или крыс при соответственно 2 и 4 часовом ингаляционном воздействии и последующем 14 дневном сроке наблюдения.

 - порог острого (однократного) действия вещества для крыс при 4 часовом ингаляционном воздействии

ДL₅₀ - смертельная доза, вызывающая гибель 50 % мышей или крыс при однократном введении вещества в желудок и последующим 14 дневном сроке наблюдения.

m - молекулярная масса

 - порог хронического действия для подопытных животных при ингаляционном воздействии на протяжении 4 месяцев по 4 часа в день 5 раз в неделю.

 - порог раздражающего действия для подопытных животных (кс - крыс) при однократном 4 часовом ингаляционном воздействии.

 - порог раздражающего действия для человека при кратковременном воздействии по субъективным и объективным показателям.

 - зона раздражающего действия, отношение  к .

 - отношение максимально достижимой концентрации паров вещества в воздухе при 20 °С и , .

 - отношение максимально достижимой концентрации паров вещества в воздухе при 20 °С.

 - зона хронического действия, отношение  к .

 - зона биологического действия, отношение  к .

ПДКм.р. - максимально разовая концентрация вещества в атмосфере населенных мест.

ПДКс.с. - среднесуточная концентрация вещества в атмосферном воздухе населенных мест.

ПДКв. - предельно допустимая концентрация веществ в воде водоемов санитарно-бытового водопользования.

 - порог аллергенного действия вещества при ингаляции.

Приложение № 2

Авторы уравнений для расчета ОБУВ

СОДЕРЖАНИЕ